Behçet Tedavisi

Behçet hastalığının tedavisini temelde topikal ve sistemik tedavi yaklaşı mları olarak ikiye ayırmak mümkündür.

A) Topikal tedavi

Bu alandaki deneyimin önemli bir bölümü rekürren aftöz stomatit (RAS) ile ilgili çalışmalardan kaynaklanmaktadır. BilindiÄŸi gibi Behçet’in OÜ’lerinin klinik görünümü ve seyri RAS ile benzerdir (13). Bu nedenle de RAS için önerilen tedavi yaklaşımları Behçet’in OÜ’leri içinde büyük oranda geçerlidir. DiÄŸer yandan topikal tedavilerin lokal etkili olduÄŸu ve hemen daima sistemik bir tedavinin parçası olarak ele alınmaları gerektiÄŸi unutulmamalıdır.

1-Kortikosteroitler

Birçok çalışmada hem OÜ hem de GÜ için etkili bulunmuÅŸtur. Kortikosteroitler daha çok inÅŸamasyonu baskılayarak etkili oldukları ndan, özellikle inÅŸamasyonun yoÄŸun olduÄŸu erken dönemde (tercihen ilk 5 gün) kullanıldıklarında etkili olabilmektedirler (14). Genel olarak aÄŸrının ÅŸiddetini azaltıp, iyileÅŸmeyi hızlandırırlar. Ancak, OÜ’lerin geç döneminde kullanıldıklarında yara iyileÅŸmesini geciktirerek ülserin iyileÅŸme süresini uzatabilmektedirler (15). OÜ için plastibaz içerisinde triamsinolon sık tercih edilen bir seçenektir. Yine triamsinolon’un burun spreyleri bu amaçla 4 kez/gün kullanı labilir. Prednizolonun 5 mg’lık tabletleri 20 ml su içerisinde çözülerek günde 4 kez gargara ÅŸeklinde de uygulanabilir. Triamsinolon süspansiyonunun intralezyoner uygulanımı (5-10 mg/ml) özellikle büyük çaplı ve derin ülserlerde kullanılabilir. Uygulama ülser alanına komÅŸu alandan ülser tabanına doÄŸru olmalı dır. AÄŸrıyı azaltmak için önce topikal anastezikler uygulanabilir (16,17). Yine güçlü topikal kortikosteroitli kremler GÜ’de etkilidir. Ayrıca, kortikosteroid ve antibiyotik kombinasyonları GÜ atakları nın ÅŸiddetini azaltmada etkili olabilir (14). Aynı kombinasyon PPL ve ekstragenital ülserler için de kullanılabilir. Ön üveit atakları nda topikal kortikosteroidli damlalar sıkça kullanılır (x3-6/g). Yine topikal midriyatikler veya sikloplejik ajanlar irisin arkaya yapışması nı önlemek ve aÄŸrıyı gidermek için 2 kez/g verilir (18). Topikal kortikosteroid kullanılırken ülser yüzeyi ile deÄŸinme süresi mümkün olduÄŸunca arttırılmalı ve uygulamadan sonra en az 30 dakika süre ile sıvı/gıda alınmamalıdır. Topikal kortikosteroitlerin yan etkileri göz ardı edilmemelidir. Nadiren de olsa adrenal süpresyon gözlenebilir. Kandidiyaz geliÅŸimi yönünden hastalar izlenmeli, gerekirse profilaktif olarak antifungaller tedaviye eklenmelidir.

2-Antimikrobiyal ajanlar

Genel olarak mikroorganizmaların kontaminasyonunu ve ikincil infeksiyonları önlemek için kullanılırlar (15).

2.1. Antiseptikler (heksetidin, klorheksidin, listerin)

Oral ülserlerin aÄŸrı yakınmasına etkilidirler.Ä°yileÅŸme süresine olan etkileri ise tartışmalıdır. RAS için topik antiseptik kullanımı ile ilgili 4 kontrollü çalışmadan (19-22) ikisinde listerin (19) ve klorheksidin’in (20) aÄŸrının yanısıra OÜ iyileÅŸme hızı üzerinde de etkili oldukları bildirilmiÅŸtir. Klorheksidin kullananlarda tedavinin 2. haftasından itibaren diÅŸlerde ve dilde kahverengi renk deÄŸiÅŸikliÄŸi geliÅŸebileceÄŸi unutulmamalı dır (14).

2.1.1. Tetrasiklin: Uzun yıllardan beri hastaların OÜ’lerinin tedavisi için kullanılmaktadır. Ä°lacın 250 mg’lık kapsülü 5 ml su içerisinde çözülerek 1-2 dk ağız içerisinde tutulduktan sonra yutulur. Günde 4 kez uygulanabilir. Ä°laç ÅŸurup içerisinde de hazırlanabilir. Yine topikal anestetik etki saÄŸlamak için difenhidramin hidroklorid ile birlikte kullanılabilmektedir (14). Tetrasiklin antibakteriyel, antimikoplazmal ve antiviral etkilerinin yanında kemotaksisi de baskılamaktadır (17). Ä°laç aÄŸrı yakınımını azaltırken iyileÅŸmeyi hızlandırmaktadır (15). Ä°lacın 5 güne kadar olan kullanımlarında yan etki gözlenmezken, daha uzun süreli kullanımlarda oral mukozada fungal infeksiyon riski artmaktadır (14).

2.1.2. Sefaleksin: Ä°lacın 250 mg’lık preperatları 30 ml su içerisinde çözülüp tetrasikline benzer ÅŸekilde kullanılabilir (17).

3- Sukralfat:

Peptik ulkus yanında, RAS ve kemoterapi sonucu ortaya çı- kan oral mukozitte etkinliÄŸi gösterilmiÅŸ bir preparattır (23-25). Ä°laç ülsere dokuya baÄŸlanarak bir bariyer oluÅŸturur, ayrıca yara iyileÅŸmesini hızlandırır. KliniÄŸimizde yapılan kontrollü çalışmada (26) Behçet’in OÜ ve GÜ’lerinde kullanılmıştır. Üç aylık tedavi süresince hasta gruplarına günde 4 kez sukralfat süspansiyon (1g/5 ml) ya da plasebo verildi. OÜ için, hastalar o an ülser olsun olmasın 3 ay boyunca öÄŸünler sonrası rutin ağız temizliÄŸini takiben ve gece yatmadan önce 2 dakika süreyle oral gargara ÅŸeklinde tedavilerini uyguladılar. GÜ için pamuk uçlu aplikatörler kullanıldı. Sukralfat tedavisi OÜ’lerin sıklık, iyileÅŸme süresi ve aÄŸrı yakınımlarını, GÜ’lerin ise iyileÅŸme süresi ve aÄŸrı yakınımlarını tedavi öncesi dönemle karşılaÅŸtırıldığında belirgin derecede azalttı. Sukralfat’ın etkinliÄŸ i tedavi sonrası takip döneminde giderek azalma gösterdi.

B) Sistemik tedavi

1-Kortikosteroitler

Hemen hemen hastalığın tüm belirtilerinde uzun yıllardan beri ve yaygın olarak kullanılan bir seçenektir. Özellikle deri ve mukoza belirtileri, akut üveit ve nörolojik tutulumda etkin bir seçenek olarak kullanılır. Ancak sistemik kortikosteroitlerin bilinen yan etkileri nedeniyle uzun süreli ve yüksek dozda kullanımları sakıncalı olmakta, üstelik hastalığın ataklarını ve geliÅŸebilecek sekellerini önlemede etkisiz kalmaktadır. Ä°lacın baÅŸlangıç dozu 20-60 mg/g arasında deÄŸiÅŸir ve en az 4 hafta süreyle tek başına ya da kolÅŸisin, interferon vb. ilaçlarla kombine edilerek verilebilir (15). Yine, nörolojik ve büyük damar tutulumlarında genellikle kombinasyon tedavisinin önemli bir elemanı olarak ve daha yüksek dozlarda (ör; 100 mg/g ya da pulse metil prednizolon 1 gr/g, ardı şık 3 gün) kullanılabilmektedir. Bununla birlikte, Mat ve ark. nın yakın tarihli kontrollü çalışmalarında (34), düÅŸük doz depo steroit (metil prednizolon, 40 mg/3hf) kolÅŸisine benzer ÅŸekilde kadın hastalarda EN için etkili bulunmuÅŸtur. Bu sonuç, yinede daha yüksek ve günlük dozlarda ilacın hastalığın diÄŸer belirtilerinde etkili olmayacağı anlamına gelmemektedir.

2-KolÅŸisin

Tedavide en yaygın olarak kullanılan ilaçlardan birisidir ve nötrofillerdeki artmış kemotaksis aktivitesini inhibe ederek etkin lik saÄŸladığı düÅŸünülür (35). KolÅŸisin ile yapılan ilk kontrollü çalışmada (36), sadece EN ve artralji üzerine etkili bulunmuÅŸtur. Yurdakul ve ark. (37), yaptıkları son kontrollü çalışmada kolÅŸisinin kadın hastalarda GÜ, EN ve artrit sıklığını azalttığını göstermiÅŸtir. Erkek hastalarda ise sadece artrit üzerine etkili bulunmuÅŸtur. Ä°lacı n dozu 0.5-2 mg/gündür. Oligoazospermi, amenore veya dismenore, bitkinlik, saç kaybı ve gastrointestinal ÅŸikayetler (bulantı, kusma, ishal vb.) baÅŸlıca yan etkileridir. Çalgüneri ve ark. (38), 1.2 MÜ benzatin penisilin/3 hf ve kolÅŸisin kullanımını tek başına kolÅŸisin kullanımına göre daha etkili bulmuÅŸlardır. Bu kombinasyon tek başına kolÅŸisin kullanımına göre OÜ, EN sıklık ve süresi üzerine ve GÜ sıklığı üzerine daha etkilidir. Yakın tarihli bir diÄŸer çalışmada, Al-Waiz ve ark. (39), 1.2 MÜ benzatin penisilin/4 hf ve kolÅŸisin kombinasyonunun her iki ilacın tek başına kullanımına göre daha etkili olduÄŸunu bildirmiÅŸlerdir.

3-Dapson

KolÅŸisine benzer ÅŸekilde nötrofillerdeki artmış kemotaksis aktivitesini inhibe ederek etkinlik gösterir. KolÅŸisine iyi bir alternatif olan dapsonun 100-150 mg’lık dozları hastalıkta etkili bulunmuÅŸtur. Ancak ilacın kesilmesini takiben hızla yeni ataklar gözlenmektedir (40). Sharquie ve ark.’nın kontrollü çalışmalarında (41), OÜ ve GÜ’lerin yanısıra EN ve PPL’de plaseboya göre anlamlı derecede bir etkinlik gözlenmiÅŸtir. Tedavi artrit ve epididimit içinde yararlı bulunmuÅŸtur. Hemolitik anemi ve methemoglobinemi (glukoz 6 fosfat dehidregenaz eksikliÄŸi olanlarda ÅŸiddetli olabilir) en önemli yan etkileri olup bu ilacın yaygın kullanımını büyük oranda sınırlamaktadır.

4-Levamizol

Bir antihelmintik olan ve immunomodülatör etkisi nedeniyle kullanılan levamizol’den özellikle OÜ, GÜ, EN ve PPL’de olumlu sonuç alınmıştır. Turanlı ve ark. (42), 2 haftada 1 kez, ardışık 3 gün, 3×40 mg levamizolu 12 ay süreyle kullanmışlar ve OÜ, GÜ ve PPL üzerine etkili bulmuÅŸlardır. Övül ve ark. (43), ilacı benzer dozda ancak haftada 1 kez ve toplam 6-12 ay süreyle kullanmışlar, özellikle OÜ ve GÜ’de etkili, EN’de yararlı bulmuÅŸlardır. Bu ilaçla ilgili Behçet için yapılmış tek kontrollü çalışmada, Lehner ve ark. (44), ilacı OÜ, GÜ, artrit ve üveitte etkili bulmuÅŸlardır. Ancak son yıllarda bu ilaçla ilgili yeni bir yayın bulunmamaktadır. Ä°lacın yeterince etkili bulunmaması ve daha yeni ve etkili ilaçların son 20 yılda ortaya çıkması bunda etken olabilir. Tat deÄŸiÅŸiklikleri ve bulantı baÅŸlıca yan etkileridir. Nötropeni, grip benzeri semptomlar, deri döküntüleri ve ürtiker diÄŸer yan etkiler arasında sayılabilir.

5-Talidomid

Ä°lacın erkek hastalarda ya da sterilize veya post-menepozal dönemdeki kadınlarda kullanımı Amerika BirleÅŸik Devletleri’nde kabul edilmiÅŸtir (45). Talidomid seçici olarak monositlerden TNF-α sentezini inhibe eder. Hamuryudan ve ark. (46), kontrollü çalışmaları nda, talidomidin hastaların %22’sinde 8 hafta ve daha uzun süreli olarak OÜ, GÜ ve PPL’yi baskıladığını göstermiÅŸtir. Tedavinin kesilmesini takiben aftöz lezyonlarda yeni ataklar gözlenmiÅŸ ve 50 mg/g ile 50 mg/haftada 2 kez’lik dozların remisyon için gerekli olduÄŸu bildirilmiÅŸtir. Talidomidi 100-300 mg/g dozda 6 ayın üzerinde kullanan hastaların %6’sında periferik nöropati ile akral parestezi, %22’sinde ise elektrofizyolojik bozukluklar ortaya çıkmıştır. Merkezi sinir sistemi bulguları (uyku hali, baÅŸ aÄŸrısı), kserostomi ve kabızlık sık görülen diÄŸer yan etkileridir. Ayrıca EN ataklarını arttırdığı unutulmamalıdır. Teratojenitesi nedeniyle hamilelik kontrendikedir.

Basamaklandırılmış tedavi yaklaşımı ve son söz:

Son yıllarda hastalığın etyopatogeneziyle ilgili bilgilerimizin giderek artması ve yeni ilaçların hastalıkta kullanılmaya baÅŸlanması yla tedavide önemli ilerlemeler kaydedilmiÅŸtir. Bugün hastalığı n çoÄŸu semptomu tedavi edilebilmektedir. Hastalık belli oranlarda kontrol edilebilmektedir. DoÄŸal olarak hastalığın morbiditesinde ve mortalitesinde önemli iyileÅŸmeler saÄŸlanmıştır. AÅŸağıda özetlenmeye çalışılan tedavi yaklaşımı organ tutulumu/ları odaklı olup öncelikle kontrollü çalışmaların ve daha sonrada grubumuzun klinik deneyimleri doÄŸrultusunda geliÅŸtirilmiÅŸtir (75). Deri ve mukoza tutulumu; GÜ ve/veya EN’da, özellikle kadın hastalarda kolÅŸisin ilk seçenek olmalıdır. Bu seçenek etkisizse veya hasta erkekse kolÅŸisin benzatin penisilin ile birlikte kullanı- labilir. Deri ve mukoza belirtilerinin akut ataklarında kısa süreli kortikosteroitler kullanılabilir. Bu durumda ilacı kolÅŸisin gibi bir ilaçla birlikte kullanmak akılcı bir yaklaşım olabilir. Dapson ve talidomid deri ve mukoza belirtilerinde etkili diÄŸer alternatiÅŸerdir. fiiddetli ya da yukarıdaki tedavilere yanıtsız olgularda immünsupresiÅŸer (azatiopürin, siklosporin vb.) ve biyolojik ajanlar (interferon vb.) kullanılabilir.

Eklem tutulumu; kolÅŸisin, antiinÅŸamatuvar ilaçlar ve sulfasalazin eklem tutulumunda kullanılabilecek ilk seçeneklerdir. DüÅŸük doz kortikosteroit ve azatiopürin bir sonraki basamakta kullanılabilecek etkili seçeneklerdir. Biyolojik ajanlardan interferon ve TNF-α antagonistleri tüm bu tedavilere dirençli, ÅŸiddetli olgularda kullanılması gereken alternatiÅŸerdir.

Göz tutulumu; önemli bir morbidite nedeni olan göz tutulumunun tedavisi son derece önemli olup özenli bir tedavi yaklaşı- mı gerektirir. Topikal olarak uygulanan kortikosteroitli göz damlaları, midriyatik ve siklopilejik ajanlarla birlikte anterior üveiti kontrol etmek için kullanılabilir. Tedaviye yanıtsız olgularda ya da posterior üveit, panüveit ve/veya retinal vaskülitli olgularda im münsupresiÅŸer baÅŸlanmalıdır. Bu amaçla siklosporin veya azatiopürin kullanılabilir. Bazı dirençli olgularda bu iki ilacın birlikte kullanılması gerekebilir. SeçilmiÅŸ olgularda TNF-α antagonistleri, özellikle inÅŸiksimab kullanılabilir. Ä°nterferon, dirençli olgularda di- ÄŸer önemli bir alternatiftir. Yukarıdakilere ek olarak, genellikle sistemik kortikosteroitler posterior üveit, panüveit ve retinal vaskülitin akut ataklarında tedaviye eklenir. Tedavide son yıllarda belirgin bir ilerleme saÄŸlanmışsa da ciddi organ tutulumlarında tedavi tam anlamıyla baÅŸarılı deÄŸildir. Bu alandaki tedaviler henüz ampirik yaklaşımlar ÅŸeklindedir.

Gastrointestinal tutulum; Ülkemiz Behçet hastalarında nadir görülen bu tutulumda temel seçenekler sulfasalazin (2-4 gr/gün) ve kortikosteroitlerdir. TNF-α antagonistleri, özellikle inÅŸiksimab yeni bir alternatif gibi görünmektedir. Cerrahi giriÅŸim barsak perforasyonu ya da inatçı kanamalarda tercih edilmelidir. Büyük damar tutulumu, nörolojik tutulum; Kortikosteroit (100 mg/g veya pulse olarak 1 gr/g, birbirini takip eden 3 gün) ve siklofosfamid (2-3 mg/kg/g veya pulse olarak 750-1000 mg/m2/ay) bazen azatiopürin ile birlikte hastalığı kontrol etmek için kullanılmaktadır. Bu alanda, diÄŸer etkili tedavilerle birlikte kullanı labilecek TNF-α antagonistleri ilerisi için yeni bir umut olarak deÄŸerlendirilmektedir.

Sonuç olarak, hastalığın uzun süreli ve düzenli bir ÅŸekilde takip edilmesi gerekmektedir. Behçet’in sistemik bir hastalık olduÄŸu unutulmaksızın ve ilgili bilim dalları ile iÅŸbirliÄŸi içerisinde takip ve tedavi edilmesi büyük önem taşımaktadır.